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窦非课题组与马里兰大学、上海交通大学研究人员合作发现pH敏感型CTLA-4抗体作用方式新机制
  基因工程药物及生物技术北京市重点实验室/生物化学与生物技术研  2020-11-09  浏览次数:
      CTLA-4作为近年肿瘤免疫治疗领域的明星分子,在肿瘤免疫治疗领域做出重大贡献。Ipilimumab作为由百时美施贵宝公司开发的第一个获得FDA批准上市的CTLA-4单抗,虽然在临床上获得了巨大的成功,但也伴随着强烈的免疫治疗相关不良事件(severe immunotherapy-related adverse events,irAEs)。美国马里兰大学刘阳教授课题组先前开发的靶向CTLA-4治疗性抗体在小鼠模型中相比Ipilimumab显示出更少的irAEs、更强的肿瘤组织Treg细胞耗竭以及抗肿瘤能力。为了更好的了解该CTLA-4治疗性抗体的作用机制以及低副作用,我院窦非教授课题组与刘阳教授、上海交通大学医学院周爱武研究员课题组共同合作探究了该抗体(HL32)作用于CTLA-4的结构机制。
 
       通过解析HL32-Fab和人二聚体CTLA-4的复合物晶体结构(分辨率3.05 Å),整体显示出两个单独的HL32-Fab分别垂直结合在CTLA-4远离跨膜区端。HL32-Fab主要通过长β发夹状的重链CDR3结构域与CTLA-4前β片层底部(strands A、G和FG loop)以一个由6个酪氨酸组成的巨大疏水结合面相互作用。这与前人报道的Ipilimumab和CTLA-4主要以氢键为基础的相互作用存在巨大差异。进一步的结合作用面分析发现,与B7配体和其他抗体结合表位不同,HL32主要结合于CTLA-4远离跨膜区的右侧底端,该结合区域虽远离其他抗体的正面结合,但依然存在和B7配体表位结合竞争关系,因此该抗体为CTLA-4阻断性抗体。理解CTLA-4的生理功能的重点主要是CTLA-4涉及的组成性循环并介导B7的内吞作用,不同的抗体结合CTLA-4对其内循环产生的不同影响可能是抗体产生毒性的主要因素,周爱武研究团队之前发现Ipilimumab影响了CTLA-4从细胞内向细胞表面的循环系统,并进入溶酶体降解途径。本研究中发现HL32通过在溶酶体的酸性环境下与CTLA-4有效的解离,则保持了CTLA-4继续向细胞表面定位的循环机制。晶体学的分析最终解释了这一现象的分子机制,即在CTLA-4和HL32的结合界面附近存在四个组氨酸残基,pH的变化可能会影响这些组氨酸残基的咪唑环的电荷状态,从而导致局部相互作用改变,扰乱HL32与CTLA-4之间的结合相互作用。
 
       该研究以“Structure of CTLA-4 complexed with a pH-sensitive cancer immunotherapeutic antibody”为题,于2020年11月3日在Cell Discovery在线发表。北京师范大学生命科学学院博士研究生高焓为第一作者,窦非教授、刘阳教授和上海交通大学医学院周爱武研究员为共同通讯作者。
 
       原文链接:https://www.nature.com/articles/s41421-020-00202-9